Notas de evaluación

El HIP study[i] había demostrado que el cribado con mamografía en mujeres entre 50 y 64 años reducía la mortalidad en un 25%, examinado por intención de tratar, es decir, independientemente de si las mujeres asignadas al brazo de cribado aceptaban o de si las que estaban en el control se hacían mamografías por su cuenta, la denominada contaminación. Este estudio nos enseñó tres cosas: que en los programas de cribado había que examinar el resultado en términos de mortalidad y no de supervivencia y en que en  ellos ocurren dos sesgos, el de supervivencia y el de adelantamiento del diagnóstico, ambos incrementando la supervivencia en el brazo de cribado entre las personas que reciben la mamografía. El primero ocurre porque en los intervalos aquellos cánceres más agresivos se presentan en la clínica, dejando para la mamografía de cribado los de crecimiento lento. El segundo porque la detección lo que pretende es encontrar el cáncer en estadio más precoz, por tanto, vivirá más independientemente del éxito del tratamiento.

Como reconocen los autores en un artículo de 1986 donde examinan los resultados a los 10 años de seguimiento[ii], la difusión de la detección precoz había hecho ya, en 1973 que cada vez se presentaran más casos con enfermedad localizada y de menor tamaño. Urgía buscar un abordaje menos lesivo. Desde hacía 20 años se ensayaban métodos, con la combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia, que fueran más conservadores, pero hasta la fecha solo tres ensayos clínicos habían sido publicados. El mas antiguo mostraba que la cirugía conservadora se asociaba a peores resultados, dos posteriores no mostraban diferencias entre tratamientos.

En el artículo de 1986, con un tiempo medio de seguimiento de 103 meses, se mantienen los hallazgos iniciales que se confirmarían a los 20 años de seguimiento[iii]. Se mantiene la ausencia de diferencias en los otros resultados, en concreto, las tasas respectivas de muerte por cáncer de mama fueron 26.1 por ciento y 24.3 por ciento (P = 0.8). en este artículo de 1986 los autores realizan un análisis estratificado en función de la afectación axilar y encuentran que la supervivencia libre de enfermedad es mejor en la cuadrantectomía. Un análisis más fino demuestra que esto es solo en el caso de afectación de un solo ganglio; sin embargo, el grado de afectación axilar no modifica la frecuencia de recurrencias.  Entonces manifiestan la preocupación de que en la misma mama que está afectada por el cáncer ocurrieran otros tumores que no habrían sido tratados. La esperanza era que la radioterapia limpiara la mama de potencial cáncer. En el análisis realizado a los 20 años³ se demuestra que el temor estaba fundado: 30 de las que siguieron mastectomía habían tenido recurrencias y solo ocho mujeres en el grupo de la mastectomía radical (P <0.001).

Este ensayo, que ha sido fundamental en el manejo del cáncer de mama, muestra el estado de la metodología de ensayo clínico de la época.

En el curso de los primeros años del ensayo realizaron algunos cambios.  En el artículo que se comenta se dice que etre 1973 y 1976 los pacientes con ganglios positivos recibieron radioterapia de la axila, pero a partir de 1976 se excluye. Se fundamenta en que se había hecho una aleatorización de los pacientes con ganglios positivos y que se había visto que el (23)  73,9% de los que no fueron tratados estaban libres de enfermedad frente a (33) 48,4% de los tratados. No realizan comparación estadística. En esta primera comunicación de resultados describen que desde 1976 los pacientes que tenían afectación axilar fueron todos sometidos a quimioterapia. No he podido ver que estas decisiones estuvieran previstas. Es decir, entre los objetivos del estudio no aparece el de examinar la utilidad de la radioterapia en pacientes con ganglios positivos ni el uso de la quimioterapia. Por tanto, parecen bien objetivos sobrevenidos o no expresados. El primer artículo publicado de este ensayo data de 1976 un "progress report" en el que describen la técnica quirúrgica pero apenas la aleatorización o el método de análisis[iv]. En el artículo que se comenta, de 1981, profundizan en la descripción del ensayo, describen la aleatorización y mencionan que se realiza una estratificación por status menopáusico. Sin embargo, en el apartado análisis estadístico, simplemente dicen que examinarán curvas de supervivencia,  no mencionan los tipos de análisis de subgrupos que realizarán, ni cuántas veces a lo largo del ensayo examinarán los resultados, ni tampoco qué resultados examinarán.

En cuanto al seguimiento, no aparece hasta el artículo de 1986 donde se dice que se les evalúa trimestralmente, con radiografía de tórax semestral y scan óseo al año. No se menciona entonces mamografía que sí se hace en el artículo de 2002, de 20 años de seguimiento.

Si en la descripción de los objetivos y método de seguimiento vemos ausencias, también en el método de análisis en el que se realizan estratificaciones y repetidos análisis en el tiempo. Son aspectos importantes por varias razones. En primer lugar, porque en los análisis de subgrupos uno puede buscar en los datos aquellos que cumplan los resultados favorables, evitando mostrar los que no los cumplen. Es un tipo de sesgo que solo se puede evitar si se especifica en el M&M. En segundo lugar,  porque cuando se examinan repetidamente los datos, solo por azar, una vez de cada 20 se encontrarán resultados estadísticamente significativos. Es obligatorio ajustar por la p, además de especificar en el diseño cuándo y cuántas veces, y cuando,  se examinarán los datos. Finalmente, no especificar los resultados permite, al igual que en el análisis de subgrupos, buscar aquellos y solo aquellos que sean favorables.

En resumen, se debe celebrar que los autores se plantearan la pregunta sobre el papel de la cirugía conservadora en el cáncer de mama localizado y de pequeño tamaño y hayan elegido para responderla la realización de un ensayo clínico aleatorizado en un momento histórico cuando aún esta técnica de estudio no estaba muy desarrollada y era raro que se aplicara al examen de opciones quirúrgicas. Lo más frecuente es que las técnicas quirúrgicas se introduzcan sin evaluar y que sea la observación comparada, diacrónica o sincrónica, la que sirva para certificar su utilidad. El someterse a un ensayo clínico aleatorizado evita, si está bien realizado, casi todos los sesgos y confusores que penalizan los estudios observacionales.

[i]

[i] Shapiro S. Periodic screening for breast cancer: the HIP Randomized Controlled Trial. Health Insurance Plan. J Natl Cancer Inst Monogr. 1997;(22):27-30.

[ii] Veronesi U. Banfi A, Vecchio M et al Comparison Halsted  mastectomy with quadrantectomy, axillary dissection, and radiotherapy in patients with small cancers of the breast. Eur J Clin Oncol 1986, 22:1086-89

[iii] Veronesi U Cascinelli N, Mariani  Et al. Twenty-Year Follow-up of a Randomized Study Comparing Breast-Conserving Surgery with Radical Mastectomy for Early Breast Cancer. N Engl J Med 2002; 347:1227-1232

[iv] Veronesi U, Banfi A, Saccozzi R et al Conservative treatment of breast cancer. A trial in progress at the Cancer Institute of Milan, Cancer1977 Jun;39(6 Suppl):2822-6.