null Efectividad clínica del cribado neonatal para la detección precoz de la inmunodeficiencia combinada grave
Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
08/10/2020

Gonzalo Solís Sánchez. Neonatólogo

Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo - Servicio de Salud del Principado de Asturias

Los programas de cribados neonatales son estrategias de salud pública encaminadas a diagnosticar enfermedades congénitas graves, antes de su debut clínico, e instaurar un tratamiento precoz con los beneficios en morbilidad y mortalidad que esto supone (1).

La Organización Mundial de la Salud publicó en 1968 Principles and practice of screening for disease, con las pautas de Wilson y Jungner (2) que sirvieron como guía para establecer inicialmente los criterios que debían tener las enfermedades detectables por estos cribados. La evolución científica hizo que poco a poco se desarrollaran conocimientos y tecnología (espectrometría de masas en tándem y técnicas de PCR, por ejemplo) que propiciaron el progresivo aumento del número de estas enfermedades hasta convertirse, incluso, en un problema ético sobre qué cribar y a qué coste (3).

La realidad actual es que existe un gran número de posibles enfermedades detectables en el recién nacido antes de debutar clínicamente, y grandes diferencias en los programas de cribado entre países e, incluso, Comunidades Autónomas en España. La reciente revisión de Castiñeiras y cols es un texto que merece la pena leer para ver con claridad esta situación (1). Dada esta gran variabilidad y las enormes posibilidades establecidas, resulta imprescindible realizar informes que evalúen la implantación de estos cribados, desde un punto de vista de eficacia, efectividad y eficiencia.

En este Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias presentamos  el informe titulado Efectividad clínica del cribado neonatal para la detección precoz de la inmunodeficiencia combinada grave” de la Unidad de Asesoramiento Científico-técnico (Avalia-t), unidad dependiente de la Agencia Gallega para la Gestión del Conocimiento en Salud (ACIS), financiado por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad para el desarrollo de las actividades del Plan Anual de Trabajo de la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del SNS (RedETS) (4).

El objetivo de este informe es evaluar la efectividad clínica del cribado neonatal de la inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) mediante la detección de TREC (círculos de escisión del receptor del linfocito T) por PCR cuantitativa (qPCR). Para este objetivo se realizó una revisión sistemática de la literatura en dos vertientes: la enfermedad y su cribado.

La IDCG engloba a un a un grupo heterogéneo de enfermedades congénitas que incluye las formas más graves de las inmunodeficiencias primarias, que sin tratamiento generalmente producen la muerte en el primer año de vida.

En esta revisión, finalmente se incluyeron 9 estudios sobre programas de cribado de esta entidad, todos de tipo observacional y de carácter prospectivo. La calidad de estos estudios se evaluó según la herramienta QUADAS-2 para estudios de validez diagnóstica, obteniendo en general un bajo riesgo de sesgo y una elevada aplicabilidad.

El informe es de gran calidad en su desarrollo y en su presentación, con una lectura fácil a pesar de la gran cantidad de información que aporta.

Resumimos en los siguientes puntos las conclusiones más importantes del informe:

1.- La IDCG se considera una enfermedad grave. Sin tratamiento, presenta una elevada morbi-mortalidad, en la que la mayoría de los pacientes fallecen en el primer año de vida.

2.- Aunque su incidencia varía a lo largo del planeta, podemos hablar que afecta a 1 de cada 50.000 recién nacidos.

3.- La IDCG se caracteriza por una serie de defectos congénitos genéticamente heterogéneos que afectan a la inmunidad celular y humoral.

4.- La enfermedad es asintomática al nacer y la clínica suele aparecer en los 2 primeros meses de vida. Entre los síntomas más frecuentes destacan infecciones graves, malnutrición y retraso del desarrollo. También existe una elevada susceptibilidad a infecciones oportunistas. La edad media al diagnóstico se sitúa en torno a los 4,5 meses.

5.- La sospecha diagnóstica suele realizarse en base a la clínica presente (infecciones frecuentes y graves) y los hallazgos de laboratorio (linfopenia absoluta, reducción importante del recuento de células T y niveles bajos de inmunoglobulinas (Ig)). Estos hallazgos son característicos pero no diagnósticos.

6.- El tratamiento se centra en la prevención de las infecciones y en la restauración de la función inmunológica. El tratamiento estándar y única opción curativa es el trasplante alogénico de células madre o precursores hematopoyéticos (TPH). Para fenotipos concretos también está disponible la terapia génica y la sustitución enzimática, aunque no son curativos.

7.- La evidencia demuestra que el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos realizado en los primeros 3-4 meses de vida y mientras el niño es asintomático, mejora el pronóstico de los pacientes comparado con el tratamiento en fase asintomática.

8.- La prueba de cribado consiste en la obtención y análisis de una muestra de sangre seca del talón. La obtención de la muestra es segura y sencilla, mientras que el proceso analítico es complejo y conlleva la puesta a punto de la técnica.

9.- La prueba de cribado se basa en determinar un marcador clave, pequeños fragmentos de ADN denominados TREC (círculos de escisión del receptor de células T) mediante un test molecular (PCR) y no en el análisis del gen. La ausencia o reducción de TRECs es indicativo de IDCG con independencia de la causa genética (marcador fenotípico común para la IDCG).

10.- Los pacientes afectados muestran un perfil característico, con recuentos de TRECs muy reducidos o incluso ausentes. Para la confirmación diagnóstica se realiza hemograma completo, citometría de flujo y análisis genético.

11.- Existen un gran número de hallazgos incidentales. La prueba también detecta variantes de la IDCG, así como gran variedad de síndromes que cursan con linfopenia de células T o linfopenias T secundarias a cuadros congénitos. Esto origina falsos positivos que reducen el valor predictivo positivo de la prueba. Otras fuentes de falsos positivos son los neonatos que nacen de forma prematura o el tratamiento inmunosupresor de la madre, entre otros.

12.- La sensibilidad y especificidad de la prueba fueron elevadas y próximas al 100% en prácticamente todos los estudios. En los estudios presentados, la tasa global de rellamadas fue muy variable, en torno al 0,14%. El 0,05% del total de los neonatos cribados se envió a confirmación diagnóstica y en el 40% se confirmó algún tipo de enfermedad.

13.- Los estudios revisados deben interpretarse con precaución debido a que no todos aportan los datos necesarios para realizar un análisis exhaustivo y completo.

14.- La evidencia sobre la efectividad del cribado de la IDCG es de baja calidad y se basa en estudios de tipo observacional, y en ocasiones, en programas piloto o evidencias indirectas.

15.- El balance entre el beneficio y el daño de un programa de cribado es difícil de establecer.

16.- Entre los beneficios están los diagnósticos y sus consecuencias en reducción de morbi-mortalidad. Dada la baja prevalencia de la IDCG, el número de neonatos beneficiados es pequeño. No se dispone de suficiente información sobre los resultados de la detección precoz a largo plazo, al no disponer de estudios con suficiente tiempo de seguimiento.

17.- Los daños derivados de un programa de cribado se concentran en los falsos positivos de las pruebas, que generan ansiedad y preocupación en los padres mientras no se obtienen los resultados definitivos. Pero sobre todo, el principal daño es el posible sobrediagnóstico y sobretratamiento derivados de la detección de formas variantes de la enfermedad o TCL secundarias. La posibilidad de producir daño puede afectar a un número muy elevado de neonatos y sus familias.

18.- Existen tres evaluaciones económicas que muestran resultados contradictorios. A pesar del bajo número de casos detectados y muertes evitadas, dos estudios económicos consideran que el cribado de la IDCG sería coste-efectivo mientras que el tercer estudio, coincide en que el cribado proporciona beneficios en salud, pero con costes adicionales para el sistema y muy por encima de su umbral de coste-efectividad por AVAC, por lo que no lo considera coste-eficaz.

19.- La implantación de este test puede verse facilitada por la sencillez de la prueba de cribado, al utilizar la misma muestra de sangre de talón que en los programas de cribado neonatal de metabolopatías existentes. En España, el cribado de la IDCG se realiza únicamente en Cataluña.

Conclusión final:

En resumen, un informe técnico muy interesante en su desarrollo, con mucha calidad, fácil de leer y con información muy interesante.

Desde el punto de vista práctico, parece que este cribado reúne características de rendimiento interesantes, aunque todavía no tiene la suficiente evidencia científica y económica como para ser implementado de forma generalizada, a la espera de estudios más concluyentes.

Palabras clave:

Bibliografía

1.- Castiñeiras DE, Couce ML, Marín JL, González-Lamuño D, Rocha H. Situación actual del cribado neonatal de enfermedades metabólicas en España y en el mundo. An Pediatr. 2019; 91:128.e1-128.e14.
2.- Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health Organization, 1968.
3.- Martínez González C, Riaño Galán I, Sánchez Jacob M, González de Dios J. Prevención cuaternaria. La contención como imperativo ético. An Pediatr. 2014; 81: 396.e1-396.e8.
4.- Cantero Muñoz P, Puñal Riobóo J. Efectividad clínica del cribado neonatal para la detección precoz de la inmunodeficiencia combinada grave. Santiago de Compostela: Agencia Gallega para la Gestión del Conocimiento en Salud (ACIS), Unidad de Asesoramiento Científico-técnico, Avalia-t; 2018.

Autores:

 Cantero Muñoz P, Puñal Riobóo J. Efectividad clínica del cribado neonatal para la
detección precoz de la inmunodeficiencia combinada grave. Red Española de Agencias de Evaluación de
Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del SNS. Agencia Gallega para la Gestión del Conocimiento en Salud
(ACIS), Unidad de Asesoramiento Científico-técnico, Avalia-t; 2018.

Número: 11 de 2020