Martín Caicoya Gómez-Morán. Médico Miembro consejo editor de la revista
Comstock G, Ferebee S, Hammes L. A controlled trial of community-wide isoniazid prophylaxis in Alaska. Am RevRespirDis. 1967 95: 935-43
Horwitz O, Payne PG, Wilbek E. Epidemiological basis of tuberculosis eradication. 4. The isoniazid trial in Greenland. Bull World Health Organ. 1966;35(4):509-26. PMID: 5335457; PMCID: PMC2476023.
En 1957 se inició un ensayo de profilaxis con Isoniazida (INH) en 30 comunidades de la región de Bethel en Alaska dirigido por el Programa de Tuberculosis de Salud Pública de EEUU. El año anterior, en el oeste de Groenlandia, el programa danés de tuberculosis había comenzado a reclutar personas para un ensayo clínico también con INH. El propósito de esta revisión a los clásicos es describir estos dos ensayos coincidentes en el tiempo, en cuanto a su diseño, resultados y consecuencias.
Comstock G, Ferebee S, Hammes L. A controlled trial of community-wide isoniazid prophylaxis in Alaska. Am RevRespirDis. 1967 95: 935-43
Las autoridades eligieron esta región porque las tasas por tuberculosis habían sido las más altas jamás comunicadas. Más del 85% de los 7333 habitantes participó en el estudio. Se excluyó a los que estaban bajo tratamiento tuberculoso o se habían mudado a la comunidad cuando el ensayo estaba muy avanzado. Solo un 3% se resistió a participar. La mitad de los participantes se asignó al azar al grupo que recibió placebo y la otra mitad al grupo bajo isoniacida. Esta se administró a dosis de 5 mg por kilo de peso diario durante un año. El periodo de observación tiene una duración promedio de casi seis años. El peligro de desarrollar tuberculosis activa durante el tiempo de estudio fue mayor entre los adultos jóvenes, los reactores positivos a la tuberculina y en aquellos que al inicio ya tenían tuberculosis y los evaluadores juzgaron no debía ser tratada. El riesgo de contraer tuberculosis disminuyó en un 60% con la terapia isoniacida y persistió inalterable durante el periodo de observación. Aunque la protección fue mayor entre los que tomaron la medicación de forma ininterrumpida durante un año, se observó cierta protección aún en aquellos que la tomaron sin regularidad y por periodos cortos. Cada año que el personal dedicó a este programa de profilaxis en masa, tuvo como resultado la prevención de 10 casos de tuberculosis, lo cual equivale a 100 personas mes de hospitalización. Se concluyó que la profilaxis en masa es factible en condiciones similares a la de las aldeas de Alaska. Estos programas resultaron ser un éxito humanitario y económico.
Horwitz O, Payne PG, Wilbek E. Epidemiological basis of tuberculosis eradication. 4. The isoniazid trial in Greenland. Bull World Health Organ. 1966;35(4):509-26. PMID: 5335457; PMCID: PMC2476023.
A medida que aumentó el conocimiento de la epidemiología de la tuberculosis en Groenlandia, se hizo evidente que la mayoría de los casos se desarrollaban mucho después de la infección primaria y por lo tanto, era interesante, desde el punto de vista de la salud pública, intentar reducir la tasa de enfermedad. Para examinar la posibilidad de lograr esto, se llevó a cabo un ensayo clínico doble ciego con isoniazida y un placebo entre aproximadamente el 70% de la población adulta del oeste de Groenlandia. Los resultados mostraron que a lo largo de los seis años del estudio la incidencia de tuberculosis fue menor en el grupo tratado con isoniazida y que esta reducción ocurrió tanto si las imágenes iniciales de rayos X eran normales o mostraban lesiones sospechosas o curadas. Los autores concluyeron que los programas de quimioprofilaxis probablemente deberían administrarse solo a grupos seleccionados de la población. La delimitación de tales grupos se argumentó sobre la base de su riesgo de tuberculosis y del rendimiento esperado en términos de reducción de la enfermedad.
En 1956 se había publicado un artículo que demostraba la utilidad de la isoniacida en la prevención de la tuberculosis experimentada en animales[1] y se habían definido las dosis y los efectos secundarios[2]. Sin embargo, la sociedad científica estaba dividida en cuanto a su utilidad e indicaciones. Como resumen, Ferebee, Mount y Palmer[3] dijeron “que la profilaxis con isoniazida de la tuberculosis es controvertida, lo que ciertamente no es exagerar. Algunos creen que puede prevenir el progreso de la infección tuberculosa a clínica o que incluso puede prevenir la infección en sí misma. Otros creen firmemente que no puede prevenir ni la infección ni la enfermedad, solo facilitar la adquisición de resistencias”. Shirley Ferebee, la responsable y líder del grupo, escribía en 1958[4]: “Nosotros en el Programa de Tuberculosis de la Salud Pública de los Estados Unidos estamos llevando a cabo una serie de pruebas. En lugar de decir que son ensayos profilácticos, puede ser más inteligente describirlos como un intento de descubrir, de la manera más precisa posible, qué sucede cuando personas aparentemente sanas sin evidencia clínica o de rayos X de tuberculosis toman isoniazida diariamente durante un año; o, más exactamente, se les da la oportunidad de tomar isoniazida durante un año”.
Era necesario comprobar en la práctica lo que se había demostrado en el laboratorio con animales. El grupo de Ferebee diseñó tres ensayos clínicos: la eficacia de la prevención con isoniacida de los contactos familiares de paciente tuberculoso[5], la profilaxis de tuberculosis primaria en niños[6] y la quimioprevención con INH en las instituciones de salud mental[7]. Estaban listos para un ensayo más ambicioso: quimioprofilaxis masiva en un lugar de alta incidencia de tuberculosis. Si he elegido este ensayo en vez del que examina quimioprofilaxis en contactos, un asunto que durante mis años de práctica me produjo muchos quebraderos de cabeza, es por tres razones. La primera, que el ensayo poblacional en Alaska coincide con el de Groenlandia, ambos en población con alta incidencia de tuberculosis y genéticamente muy similares. En segundo lugar, por el diseño, es uno de los primeros en el que se asigna aleatoriamente la intervención o el placebo por bloques o clusters (los hogares, en el de Estados Unidos, poblaciones en el danés), además de por la excelente calidad en la recogida de los datos y por el largo seguimiento. Finalmente, confieso una inclinación personal por Comstock. Este investigador se convirtió con el tiempo en una de las referencias más prestigiosas en tuberculosis. Finalizó su carrera profesional en Johns Hopkins donde tuve la oportunidad de conocerle durante mi estancia en 1984. Entonces, yo era el responsable del incipiente programa de tuberculosis en Asturias.
Volviendo al ensayo, este se centra en una medida masiva de salud pública con la ambición de controlar o, incluso, erradicar la tuberculosis. Eligieron la región de Bethel en Alaska donde en la década de 1950 el 2% de la población padecía tuberculosis y la tasa anual de infección, detectada por tuberculina, alcanzaba el 8%, la más alta nunca comunicada[8].
El trabajo de campo en Groenlandia había comenzado un poco antes. Allí, el Programa de Tuberculosis realizaba desde 1955 cribado masivo anual con radiología, esputo, vacunación con BCG y detección con tuberculina. A los dos años habían logrado que el 100% de la población se hubiera examinada y cada persona tenía una ficha abierta con los datos más importantes. En 1956, año del segundo viaje del Misigssut, el barco que llevaba el equipamiento y los profesionales para el cribado, un representante del Ministerio visitó cada una de las 76 poblaciones y explicó el propósito del ensayo. Se acompañó de una enfermera, que organizó el procedimiento. Todo el proceso contó con gran participación comunitaria, aunque era 1956 y el concepto de participación comunitaria aún no había cristalizado, habría que esperar a Alma Ata (1978). Una vez por semana cada hogar debía enviar a un representante para recoger las pastillas de todos los miembros. Antes se habían designado y entrenaron voluntarios como distribuidores de pastillas, uno por cada 100 participantes. Sus funciones eran registrar la fecha, código del fármaco y número de comprimidos repartidos semanalmente. La primera población se incluyó en julio de 1956, la última en noviembre de 1957. Los seis años de observación se refieren a persona tiempo, una novedad en los estudios epidemiológicos. No es el tiempo calendario sino el tiempo de observación de cada unidad: persona, hogar o población.
En un ensayo clínico, como en cualquier estudio epidemiológico, se necesita saber quiénes son los sujetos del estudio y por qué. Pero en el caso que nos ocupa, al no ser un estudio que busca referirse a una población concreta (por ejemplo, para saber la prevalencia de tuberculosis o de infección) sino que se pretende que los resultados puedan ser aplicados a cualquier población caracterizada por edad y sexo, es necesario escoger una que sea fácil de seguir y que tenga alta incidencia de tuberculosis para así con menos sujetos cosechar más casos, o más prevención. También son muy importantes los criterios de exclusión, ya que a las personas con las características excluidas no les aplican los resultados. Se debe definir lo que es un caso y cómo se diagnosticará. Esto evita la mala clasificación que difumina la asociación perdiendo potencia y obligando a incrementar la muestra. Para una discusión de los dos tipos de mala clasificación, diferencial y no diferencial, ver mi artículo “Trampas de la causalidad”[9] en e-notas.
En el ensayo de Groenlandia, la unidad de estudio fue la comunidad y participaron un total de 76 comunidades. La asignación se realizó aleatoriamente con una particularidad: las seis comunidades de más de 1000 habitantes se aparearon y la asignación fue al azar en cada par. Se evitó así un desequilibrio que hubiera podido ocurrir si por azar cayeran en uno de los dos grupos muchas comunidades densamente pobladas. Se excluyeron algunas comunidades por estar lejos. Esto no afecta a los resultados, pero sí la exclusión de niños hasta 15 años, que implica que los resultados no son aplicables a este grupo de edad. Se excluyó también la tuberculosis activa, como es lógico. Hubo un pequeño porcentaje que no aceptó participar por razones no expresadas. Puesto que esto sí afecta a la credibilidad de los resultados, debería ser explorado.
La definición de caso es un poco confusa, no está claro que sea imprescindible una baciloscopia positiva. El seguimiento se hizo anualmente. La oferta de radiología (más específicamente, fotofluoroscopia, la técnica que se empleaba entonces para la detección masiva de tuberculosis) se realizaba en el barco o bien en las clínicas de la región. Según lo que se recoge en el ensayo, cada dos años se lograba que el 100% de los habitantes pasaran por el barco, por lo que el seguimiento fue muy bueno. El registro de casos era un punto fuerte: se recogía información sobre la identidad, el diagnóstico y los resultados de exámenes bacteriológicos, de rayos X status de vacunación BCG. Todas las notificaciones entrantes se comparaban con el archivo de casos activos para ver si era un caso nuevo o una recaída. No está claro cómo recogían los efectos secundarios.
Un aspecto importante de la medicación es la adherencia (tomar las dosis de medicación correctamente durante el tiempo asignado), ya que determina la efectividad. Por eso se hizo tanto énfasis en vigilar el cumplimiento de la medicación. En tuberculosis, por ser un tratamiento largo con varias drogas, había mucha experiencia. Aún no se había inventado el tratamiento directamente observado (DOT).
En resumen, asignaron a 10.279 personas al tratamiento con INH y a 10.711 a placebo. Los investigadores eligieron, por temor a los efectos secundarios, tratar con 200 mg diarios 3 meses, descansar tres y tratar otros 3 meses. El placebo, porque no encontraron otra forma, fue una tableta de INH idéntica, pero de 1 mg.
El estudio de Alaska comenzó en 1958 y en 1959 ya se había contactado a los 7.333 residentes[8]. Se excluyó del estudio a los sujetos con tuberculosis activa en tratamiento, 746, pero no a los 1017 que habían sido tratados, ni a los 1493 sospechosos que, por razones no bien recogidas, no habían recibido tratamiento. La cifra escandalosa es que el 44% tenía o había tenido tuberculosis. En este estudio la unidad de asignación fue el hogar. Además, se estratificó por tamaño del hogar. Cada 4 hogares, de 9 o más miembros, la mitad recibía al azar medicación o placebo. Lo mismo por cada 8 hogares con 8 o menos miembros, 4 eran asignados al azar a tratamiento y 4 a placebo.
La socialización del programa fue intensa. Una enfermera se reunió con los líderes de cada comunidad para explicarles el programa. Si lo aceptaban, se presentaba a toda la comunidad. Entonces se hacía un censo de cada hogar, con habitantes de hecho. Se recogió de cada individuo su status respecto a la tuberculosis pero no se pudo hacer radiología a todos por problemas logísticos, tampoco tuberculina. Se excluyó a los pacientes en tratamiento de tuberculosis, a los epilépticos y a las criaturas de hasta dos meses. La dosis de INH fue de 300mg diarios durante un año. Una enfermera visitaba cada trimestre los hogares, recogía la medicación que había dejado y dejaba un nuevo recipiente, hacía nuevo censo de hogar para conocer los cambios y a los nuevos les ofrecía participar. Con el responsable del hogar, intentaba saber el grado de cumplimiento de medicación de cada miembro. De todas formas, mediante el contaje del número de píldoras consumidas se calculó la media de adherencia del grupo. El seguimiento se hizo mediante el registro de tuberculosis, que se examinaba cada 6 meses. Todos menos dos fueron hospitalizados porque en esa época era una enfermedad de tratamiento institucional. Al final 3017 fueron asignados a placebo, 3047 a isoniacida y 211 recibieron ambos.
Veamos ahora los resultados. En el estudio de Groenlandia, en los 6 años de seguimiento de cada persona, ocurrieron 323 casos en el grupo placebo y 238 en el experimental. Todas las tuberculosis diagnosticadas, menos dos fueron respiratorias. Pero el diagnóstico, tanto en el grupo experimental como en el control, solo a la mitad se hizo con bacteriología. Calcularon una tasa anual de tuberculosis de 10 por mil en el grupo tratamiento y 14 por mil en el control. No examinaron la diferencia estadísticamente. El riesgo relativo (RR), que he calculado, es de 0,71% y el número necesario a tratar (NNT) necesario a tratar para evitar un caso es de 250. Realizaron un análisis estratificado por status de vacunación y de tuberculina. Como no estaba en el proyecto, al menos no lo mencionan en material y método, hoy esta información no podría ser utilizada más que para formular hipótesis. Por eso la importancia de precisar la metodología del análisis. De todas formas, las diferencias en incidencia en esos subgrupo son semejantes a las de los grupos completos. Todavía hacen otros análisis con dos estandarizaciones. Una para ajustar la edad de la población. Ese artificio estadístico consiste en aplicar el riesgo de tuberculosis por tramos de edad de las poblaciones en estudio (la de los casos y la de los controles) a una población estándar. Así, cada población da origen a un número teórico de casos que no están afectados por la edad. Eso es muy importante cuando la edad, como en cáncer o enfermedad cardiovascular, o en mortalidad general, es un factor principal de riesgo. La segunda estandarización es de la radiología, mal explicada. Supongo que consiste en aplicar los resultados de la radiología de los examinados a los no examinados, imagino que por tramos de edad. Se parece un poco a la estandarización indirecta: aplicar el riesgo, por tramos de edad, de la población estándar a la población estudio. Veamos los resultados de estas estandarizaciones y su utilidad. Con la estandarización directa, en sujetos con lesiones sospechosas, donde más casos se acumulan (son el 14% de los sujetos y el 40% de los casos), el número de casos se incrementa en el 5% en el placebo y en el 11% en el grupo tratamiento, de manera que el beneficio se diluye. Calcularon que la incidencia es de 37 por mil anual en tratados frente a 43 por mil en no tratados, para un RR, que calculo, de 0,86. En los que no tienen lesiones radiológicas al principio del estudio el RR es de 0,71 y es de 0,7 en los que tiene calcificaciones y de 0,66 en las cicatrizadas. Se recogieron pocos efectos secundarios y las muertes se distribuyeron de manera similar entre los dos grupos. En resumen, este ensayo clínico creo que ayuda poco a tomar decisiones. Probablemente el mayor problema estuvo en la escasa dosis de INH. Si lo he traído aquí es porque es simultáneo al de Alaska, porque es un gran estudio con muchas virtudes y porque me sirve para discutir pormenores de los estudios epidemiológicos.
Veamos los resultados del ensayo en Alaska. Durante el año que recibieron medicación, primer reporte[8], ocurrieron 41 casos en el grupo placebo frente a 13 en el de isoniacida, para un riesgo relativo, no calculado entonces, de 0,31 y una diferencia de riesgo de 0,0093. De manera que el NNT para evitar un caso sería de 107 según mis cálculos. Los efectos secundarios se distribuyeron de manera similar entre los dos grupos. Hubo 177 muertes en el grupo placebo, 159 en el de isoniacida. Y 94 tuvieron síntomas que atribuyeron a la medicación en el grupo placebo, 103 en el de isoniacida. No se detectó hepatitis por isoniacida, un problema que ya había sido comunicado a propósito de un caso[10]. Ya en 1970 se comunica un caso de hepatitis asociado a quimioprofilaxis con INH[11]. El goteo de casos en la década de 1970 produce preocupación. En 1973 se comunicaron 14 casos recogidos en 5 años, 3 con muerte fulminante[12]. El problema de la hepatitis por isoniacida ha sido una amenaza constante en la profilaxis que obliga a una vigilancia estrecha de síntomas y también de laboratorio, y una de las razones para ser prudente con la quimioprofilaxis.
Las preguntas a las que se pretende responder, que no se explicitan en la introducción pero aparecen en el curso del artículo, son las siguientes: ¿protege la isoniacida de la progresión de la infección a enfermedad? Entre los 845 tuberculín positivos al inicio del estudio, 38 del placebo (4,5%) y 4 de isoniacida (0,5%), enfermaron. Nuevamente calculado por mí, el RR fue de 0,11 y NNT de 25. Entre los que tenían una tuberculina de 5 mm o más, el RR fue 0,11 y el NNT de 20. Un problema con estos resultados es que no todos eran contactos recientes. Y se sabe que la progresión de infección a enfermedad ocurre sobre todo en el primer año. En el total, entre los 3017 asignados a placebo y 3047 a isoniacida, el RR fue de 0,41 y el NNT de 44.
Una segunda pregunta que se hicieron los investigadores es la siguiente: ¿hasta cuándo dura el efecto de la quimioprofilaxis? Lo mismo que tradicionalmente la tuberculosis se trata solamente una vez porque se supone que se crea la suficiente resistencia contra las reinfecciones, con el mismo criterio la quimioprofilaxis solo se haría una vez. La experiencia del estudio en Alaska contribuye a esa recomendación. Efectivamente, el seguimiento a los 19 años confirma que la quimioprofilaxis con INH durante un año con dosis de 300 mg protege, como dice el autor, “durante toda la vida”. Naturalmente, el grado de protección depende de la adherencia al tratamiento. En el seguimiento a los 6 años, los que tomaron el 80% o más de la medicación tenían un RR de 0,31, mientras fue del 0,37% en los que tomaron el 40% y de 0,56% en los que tomaron el 20%. Estos cálculos los realicé en función del porcentaje de casos en cada categoría.
Examinando la incidencia en el grupo placebo se ve que existen condiciones que incrementan el riesgo. Por ejemplo, el 46% de los del grupo placebo que tenían una radiología que denotaba tuberculosis activa y que no se trató, por razones que no están claras, la desarrollaron en el curso del seguimiento. La incidencia de tuberculosis fue de 3,4% si la radiología era limpia, 5% si había calcificaciones y 7,8% si las señales eran compatibles con tuberculosis inactiva. Algo podemos aprender de la influencia del status de tuberculina al inicio. Los del grupo placebo que tenían una tuberculina menor de 5 mm tuvieron un riesgo del 2,2% de desarrollar tuberculosis y del 5,6% si la tuberculina había sido de 5 o más mm, lo que indica diferencias significativas según mis cálculos. Con esas incidencias el RR por tener una tuberculina de 5mm o más es de 2,5. Es decir, tener una tuberculina positiva, que denota infección, multiplica por 2,5 el riesgo de desarrollar tuberculosis. Si consideramos positiva a partir de 10mm, la cifra que se emplea en España, el RR solo aumenta a 2,7. Son datos que se obtienen del estudio pero como no está diseñado para ello se deben mirar con cuidado. Además, son infecciones que no se sabe cuándo ocurrieron y el mayor beneficio de la quimioprofilaxis es cuando se hace inmediatamente en el estudio de contactos. De todas formas, ayuda a diseñar programas de prevención: se obtienen más beneficios en personas de riesgo caracterizadas por la radiología y/o la tuberculina. Son cuestiones que, aunque lógicas, no se habían comprobado.
En resumen, son dos ensayos clínicos estupendos, muy adelantados a la época. Entonces la epidemiología experimental estaba más desarrollada en la salud pública que en la asistencial. Hoy su campo de acción preferente es el hospitalario. Los epidemiólogos han perdido protagonismo cuando es esta disciplina la que tiene una visión más amplia e histórica de los ensayos clínicos. Los que he comentado, a pesar de su calidad, no dan todas las respuestas. Lo reconoce Comstock en 1981 cuando escribe un editorial en el Annals of Internal Medicine que titula: Evaluating Isoniazid Preventive Therapy: the need for more data[13]. El título es suficientemente explícito. Discute las dudas sobre la capacidad preventiva en reactores positivos, la incidencia de hepatitis, la duración de la protección, etc. Sugiere responder a estas preguntas recogiendo sistemáticamente las tuberculinas que se hacían en muchos lugares de trabajo. Entraríamos en un estudio observacional una de las potencias de la epidemiología más apartadas.
Todavía hoy, avanzado el siglo XXI hay dudas. La United States Preventive Services Task Force (USPSTF) está revisando su posición respecto a la búsqueda de infección tuberculosis latente (ITBL) en adultos. En 2022 concluía que no existen estudios, de calidad, que evalúen el riesgo y beneficio del cribado por ITBL. Entre los problemas, la sensibilidad de los test, la poca información sobre efectos secundarios del tratamiento, el problema mencionado de la hepatitis, y el problema comentado de la adherencia.
Bibliografía
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[13] Comstock GW. Evaluating isoniazid preventive therapy: the need for more data. Ann Intern Med. 1981 Jun;94(6):817-9. doi: 10.7326/0003-4819-94-6-817. PMID: 7235427.
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