null ¿Hacia un cambio de paradigma en el tratamiento de los pacientes con carcinomatosis peritoneal?
Revisión a los clásicos
21/09/2021

Lino Vázquez Velasco. Cirujano, Ex-Jefe del Servicio de Cirugía General (Jubilado)

Hospital Universitario Central de Asturias

Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Sadeghi B, Arvieux C, et al. Cancer. 2000 Jan 15;88(2):358-63. 

Dicen los autores que la carcinomatosis peritoneal se contempla como una condición terminal a la que la mayoría de los oncólogos consideraba susceptible, únicamente, de ser paliada. Durante la década que precede al artículo (los 90) se habían desarrollado una serie de enfoques multimodales, altamente agresivos, en busca de una mejor expectativa de supervivencia para estos pacientes. En este escenario se echa en falta un mejor conocimiento de la evolución de los pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen no ginecológico y con este fin diseñar un estudio prospectivo denominado EVOCAPE 1 (Evolution of Peritoneal Carcinomatosis). En el se recogen de modo sistemático y normalizado los datos pre, peri y postoperatorios de pacientes con confirmación histológica de carcinomatosis peritoneal sincrónica o metacrónica con tumor primario no ginecológico. Se incluyeron 370 pacientes (206 hombres y 164 mujeres) con una edad media de 67,7 años. El tumor primario era gástrico en 125 casos, colorrectal en 118, pancreático en 58, 12 pseudomixomas, 7 mesoteliomas peritoneales malignos y 50 casos miscelánea o de origen desconocido.

La mortalidad operatoria fue del 21% y la morbilidad del 16%. 97 pacientes recibieron quimioterapia postoperatoria con intención paliativa.

La media y la mediana de supervivencia globales fue de 6 meses (rango 0,1 a 48) y 3,1 meses respectivamente. La mediana de supervivencia de los 125 pacientes con cáncer gástrico fue de 3,1 meses. La de los 118 con cáncer colorectal, de 5,2 meses y de solo 2,1 meses la de los pacientes de cáncer de páncreas. La supervivencia se vio afectada por el estadio inicial de la carcinomatosis (con arreglo al índice que utilizan) y en el caso del cáncer gástrico o pancreático por la presencia de ascitis. La diferenciación del tumor primario no tuvo influencia pronostica.

Los autores proclaman la necesidad de un mejor conocimiento de la historia natural de la carcinomatosis peritoneal a la vista de los diversos ensayos que se estaban llevando a cabo con tratamientos multimodales agresivos. Señalan en la discusión, que se mantiene la dificultad para estimar la esperanza de vida en estos pacientes y que se han informado supervivencias inesperadas a largo plazo, especialmente en pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen colorectal. Todo ello dificulta la evaluación de resultados cuando se aplican los nuevos procedimientos de peritonectomía con quimioterapia intraperitoneal con o sin hipertermia ya que, realmente, desconocemos la historia natural de la enfermedad y a paliar ese déficit de conocimiento va dirigido el trabajo.

Puede resultar sorprendente que no existan demasiados estudios rigurosamente planteados, amplios en casuística y dirigidos a conocer la historia natural de los diversos tumores digestivos en fase de diseminación peritoneal. El estudio que hoy comentamos [1] y que nos sirve de punto de partida acumula una casuística notable, pero a costa de agrupar a pacientes de muy distintos orígenes y estadíos, incluidos 50 casos de diversa etiología u origen desconocido. Lógicamente los resultados no son discordantes con estudios previos que merecen la misma crítica [2] pero, lo que quizá es muy revelador, tan poco son discordantes con la percepción general que los cirujanos tenían de que la carcinomatosis no era otra cosa que el estadío final de algunos tumores. Un estudio que explota una base de 3019 pacientes con carcinoma colorectal [3] identifica un 13% (349 pacientes) con carcinomatosis peritoneal. De ellos, el 61% con enfermedad sincrónica y el 39% con enfermedad metacrónica. El 58% de los pacientes con enfermedad sincrónica no tenían metástasis sistémicas. La mediana de supervivencia para los pacientes con enfermedad sincrónica fue de 7 meses. De algún modo este estudio y los previos parecen sugerir que, para un grupo de pacientes al menos, la presencia de carcinomatosis peritoneal no equivale a enfermedad sistémica y metástasis generalizadas.

En 1931 John A. Sampson ya había escrito, a propósito de la implantación peritoneal de la carcinomatosis de origen ovárico [4], que el origen de la siembra peritoneal no estaba en la diseminación hematógena o linfática del tumor si no en la implantación directa de células tumorales desprendidas del propio tumor y que estas células quedaban atrapadas en los fenómenos de reparación reactivos de la serosa peritoneal que ellas mismas desencadenaban. Quizá sea este el punto de partida racional para entender la carcinomatosis como un progreso regional de la enfermedad y no como una expresión más de la enfermedad tumoral generalizada. Si se acepta esto, cabría entonces extender la resección quirúrgica visceral a la superficie peritoneal afectada en un ánimo de hacer, con el esfuerzo quirúrgico adecuado, una cirugía “radical” buscando el r0.

Esta forma de plantear la cuestión se sitúa en un periodo no bien definido pero que los cirujanos con cierta edad hemos vivido en las décadas de los 70 y los 80 del pasado siglo. Paradójicamente, a medida que la práctica quirúrgica se hacía más y más agresiva e invasiva, sirviéndose del espectacular desarrollo de la propia técnica quirúrgica y de los procedimientos anestésicos y de soporte del paciente, crecía también el sentimiento de que “el cáncer no se puede perseguir con el bisturí”. No solo entre los médicos “de pulso”, si se permite el uso de esta licencia cervantina, si no también entre algunos cirujanos arraigaba la idea de que las cirugías súper agresivas, con amplias resecciones y extensas linfadenectomías, no tenían más sentido que el del viejo dicho de “cerrar firmemente la puerta del establo cuando el caballo ya se ha escapado”. La entonces joven oncología médica nos enseñaba que el cáncer es, rápidamente, una enfermedad sistémica y tenía poco sentido ensañarse en su persecución local. Algunas prácticas que entonces afloraban como la mediastinectomía en el cáncer esofágico o la pancreatectomía regional de Fortner [5] para el cáncer de páncreas servían de substrato al malévolo chascarrillo de que el tiempo quirúrgico superaba en demasiadas ocasiones al de supervivencia del paciente.

Sin embargo, y hay que retrotraerse a la propuesta de Sampson [4], algunos consideraron que estábamos hablando de cosas diferentes. La diseminación hematógena y/o linfática de algunos tumores digestivos, ginecológicos o de mama conllevaría una historia natural muy diferente a la de la diseminación transcelómica por liberación de células del tumor primario que se implantan en la serosa peritoneal. En el primer caso estaría la puerta abierta a una enfermedad sistémica y en el segundo hablaríamos de la progresión regional de la enfermedad. Esta diseminación transcelómica en ausencia de diseminación sistémica parece estar bien documentada en algunos tumores digestivos y ginecológicos.

Parece, si así es, que habría un grupo de pacientes que podrían beneficiarse de una cirugía agresiva en grado máximo y que buscara la reducción al cero macroscópico de enfermedad residual en su cavidad abdominal y complementar este gesto con otras prácticas que trataran de eliminar los residuos microscópicos buscando de este modo un paciente libre de enfermedad.

No está acreditado que los pioneros en este campo pensaran en Hipócrates cuando abordaron el nuevo paradigma terapéutico de la carcinomatosis peritoneal: Las enfermedades que no curan las medicinas las cura el bisturí, las que no cura el bisturí las cura el fuego y las que no puede curar el fuego deben considerarse totalmente incurables [6]. El camino emprendido por algunos llevó a reunir en un mismo acto terapéutico una citoreducción quirúrgica extrema, la acción de una quimioterapia optimizada y del calor. Pese a que poco a poco más y más evidencias iban consolidando la actividad clínica emprendida, el procedimiento hubo de enfrentarse a la crítica, cuando no al rechazo frontal de la medicina oficial en un debate que trascendió el ámbito de los foros medico-quirúrgicos y llego a la prensa generalista [7].

La cavidad abdominal y sus superficies peritoneales parietales y viscerales son un mundo quirúrgicamente hablando y una cirugía de citoreducción exhaustiva requiere todo un arsenal de recursos y habilidades y una metodología muy rigurosa. La normalización técnica vino de la mano de Paul H Sugarbaker quien entre las decenas de sus publicaciones dedicadas a la enfermedad peritoneal maligna describe de un modo preciso la técnica quirúrgica, que incluye: extirpación del epiplón mayor y del bazo, peritonectomía del cuadrante superior izquierdo, del cuadrante superior derecho, extirpación del epiplón menor y de la bursaomentalis, colecistectomía, peritonectomía pélvica con sigmoidectomía y las extirpaciones viscerales necesarias y de los nódulos tumorales residuales de otras áreas no extirpables [8].

Casi todos los paradigmas terapéuticos se construyen desde lejanos antecedentes en ocasiones verdaderamente pintorescos. En 1744 Christopher Warrick, un cirujano inglés de Truro (Cornualles) evacuó una ascitis refractaria de una mujer de cincuenta años y a través de un catéter infundió en su abdomen una mezcla al 50% de “agua de Bristol” y vino clarete. Aún repitió el procedimiento una segunda vez y durante un mes de seguimiento, la ascitis no recurrió [9]. La administración de fármacos directamente en el peritoneo buscando mayor efecto y menor toxicidad siguió como es lógico caminos más científicos y sistemáticos que el iniciado por Warrick y disponemos hoy de evidencias suficientes para su práctica [10,11], y ya en 1980 Speyer comunicó que la administración normotérmica de 5-FU en pacientes con carcinomatosis peritoneal era segura y se alcanzaban concentraciones peritoneales del fármaco de 200 a 300 veces superiores a la concentración sistémica [12] y en 1985 Paul Sugarbaker, que habría cobrado una importantísima presencia en este tema, recomendó tras un estudio prospectivo-randomizado con 66 pacientes el uso de 5-FU intraperitoneal en pacientes con cáncer colorectal avanzado [13]. Parece acreditado que la administración intraperitoneal de los quimioterápicos tiene superior actividad farmacocinética que la administración sistémica [14].

Algunos estudios pioneros en animales de experimentación [15] y clínicos [16] habían puesto de manifiesto que la hipertermia en un determinado rango de temperatura optimizaba el resultado de la perfusión intraperitoneal de los citostáticos y se diseñó una tecnología que permitía la recirculación del infusato con control de la temperatura. Se recomendó una temperatura entre 40º y 42º C en que parece que la quimiosensibilización térmica es máxima [17].

Una entidad clínica muy peculiar de baja, aunque no rara incidencia, parecía cumplir los requisitos necesarios para emplear los nuevos enfoques de máximo esfuerzo quirúrgico citoreductor y quimioterapia en una aplicación pretendidamente optimizada. Algunos tumores epiteliales apendiculares se presentan en ocasiones con una extensa diseminación peritoneal que aún tratándose de tumores de muy baja malignidad y que raramente metastatízan por vía hematógena o linfática, terminan produciendo la muerte del paciente usualmente tras reiteradas cirugías para resolver complicaciones locales. En 1987 Paul H. Sugarbaker publicó [18] una primera serie de catorce casos de Pseudomixoma Peritoneal mayoritariamente de origen apendicular (10/14) tratados con la nueva propuesta terapéutica, bien es cierto que aún en aquel momento no por completo estandarizada y sin incluir la hipertermia. En 2006 tras el análisis de cientos de pacientes y con una supervivencia del 70% a 20 años, propone su procedimiento como estándar [19] y el enfoque parece actualmente suficientemente validado en otras experiencias [20].

Ya hemos citado [3] que hasta un 13% de los pacientes con carcinoma colorectal tienen enfermedad peritoneal metastásica. De ellos el 61% de modo sincrónico con el tumor primario. El 40% de los pacientes con tumor colorectal recurrente tienen metástasis peritoneales sin invasión de otros órganos [21]. El primer ensayo randomizado de citoreducción quirúrgica más quimioterapia intraperitoneal hipertérmica frente a quimioterapia sistémica y cirugía paliativa [22] mostró una mediana de supervivencia de 12,6 meses para la terapia estándar frente a 22,3 en el brazo considerado experimental. También demostró que la mejora en la supervivencia estaba vinculada al número de regiones abdominales afectadas y a la obtención de una citoreducción macroscópicamente completa. Múltiples estudios posteriores vinculan el beneficio del procedimiento a la carga tumoral en la diseminación peritoneal y al grado de citoreducción obtenido. Un estudio multicéntrico francés con 523 pacientes [23] informa de que los pacientes en que no se completa la citoreducción tienen la misma supervivencia con quimioterapia sola. Sin embargo, una citoreducción completa pudo alcanzarse en el 80% de los pacientes.

Se estima que actualmente más de 3800 pacientes con carcinoma colorectal y metástasis peritoneales son tratados anualmente en el mundo, en más de 400 centros, mediante cirugía de citoreducción y quimioterapia hipertérmica intraperitoneal [24]. Pese a múltiples aspectos aún por estandarizar [25], dada la complejidad de los procedimientos implicados y de la multiplicidad de opciones técnicas y farmacológicas, la evidencia acumulada en estos últimos años permite considerar y es aceptado por los expertos que la citoreducción quirúrgica, más quimioterapia intraperitoneal hipertérmica, más los modernos esquemas de quimioterapia sistémica mejoran claramente las expectativas de recurrencia y el intervalo libre de enfermedad de estos pacientes [26].

Otra ingente cantidad de pacientes con enfermedad maligna peritoneal secundaria a tumores de localización gástrica, ovario e intestino delgado están siendo tratados en centros de todo el mundo en busca de las evidencias necesarias para que estos procedimientos multimodales devengan en tratamiento estándar. 

A la suficientemente evidenciada complejidad del procedimiento, hemos de añadir otros muchos aspectos omitidos en este artículo: La selección del paciente, la estimación preoperatoria de la enfermedad, la experta y objetiva evaluación intraoperatoria de la extensión de la enfermedad, el manejo de los riesgos intraoperatorios del paciente, los recursos para superar un postoperatorio que puede ser muy complejo, etc. Todo en su conjunto hace que se aconseje reservar este enfoque a centros y equipos altamente especializados [27]. Se ha reportado que los principales componentes de la curva de aprendizaje están ligados a la toma de decisiones y al desarrollo de las habilidades técnicas [28].

En España se ha constituido el Grupo Español de Cirugía Oncológica Peritoneal (GECOP) que en 2018 ha publicado el estado de estas prácticas en nuestro país [29]. En aquel momento había 25 grupos que tratan más de 800 pacientes-año. El 70% de los equipos con más de cinco años de experiencia en citoreducción quirúrgica y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica. Las principales áreas de mejora detectadas fueron la necesidad de estandarizar los procedimientos según la mejor evidencia disponible, disminuir la variabilidad entre centros, la individualización de los pacientes y el consenso entre profesionales.

Como siempre ha ocurrido, un cambio radical en el enfoque de estos pacientes que cambie su estatus de terminal y subsidiario de un tratamiento únicamente paliativo al de paciente potencialmente curable o con francas expectativas de mejor pronóstico no va a ser fácil pero, por ahora, parece haber evidencias suficientes para pensar racionalmente en que sí, podemos estar ante un cambio de paradigma en los pacientes con carcinomatosis peritoneal.

Palabras clave: carcinomatosis peritoneal enfermedad maligna peritoneal carcinoma colorectal cirugía citorreductora quimioterapia intraperitoneal hipec

Bibliografía

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Cita de la publicación original:

Sadeghi B, Arvieux C, Glehen O, Beaujard AC, Rivoire M, Baulieux J, Fontaumard E, Brachet A, Caillot JL, Faure JL, Porcheron J, Peix JL, François Y, Vignal J, Gilly FN. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCSadeghi B, Arvieux C, Glehen O, Beaujard AC, Rivoire M, Baulieux J, Fontaumard E, Brachet A, Caillot JL, Faure JL, Porcheron J, Peix JL, François Y, Vignal J, Gilly FN. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer. 2000 Jan 15;88(2):358-63. doi: 10.1002/(sici)1097-0142(20000115)88:2<358::aid-cncr16>3.0.co;2-o. PMID: 10640968.

Número: 10 de 2021