Notas de evaluación

En el año 2022 la Agencia de Calidad y Evaluación Sanitaria de Cataluña (AQuAS) elaboró el informe de evaluación de tecnologías sanitarias sobre “Radiocirugía estereotáctica para el tratamiento de la epilepsia, el temblor esencial, la enfermedad de Parkinson, la neuralgia del glosofaríngeo y del trigémino. Síntesis de su eficacia, efectividad, seguridad y eficiencia”, a petición de la Comisión de Prestaciones, Aseguramiento y Financiación (CPAF) en el proceso de identificación y priorización de necesidades de evaluación, para conformar el Plan de Trabajo Anual del Plan de la Red Española de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y Prestaciones del SNS.

La radiocirugía estereotáctica cerebral (SRS) es una forma de radioterapia en la que se administran dosis muy elevadas de radiación en una sola sesión, sobre determinadas áreas cerebrales, con el objetivo de destruir de forma precisa una diana de tejido cerebral, preservando el máximo tejido sano circundante. La SRS, también llamada radiocirugía funcional, es una técnica de alta complejidad que requiere la colaboración de un equipo multidisciplinar integrado por neurocirujanos, oncólogos radioterápicos, radiofísicos hospitalarios, neurorradiólogos y neurólogos. Se trata de un tratamiento alternativo a la cirugía.

El presente informe se centra en dos modalidades de equipo de SRS, la unidad Gamma Knife® y los aceleradores lineares (LINAC)

El objetivo principal de este informe es evaluar la seguridad, la eficacia, la efectividad clínica y el coste-efectividad de la radiocirugía estereotáctica frente al tratamiento habitual para la epilepsia, el temblor esencial, el temblor asociado a la enfermedad de Parkinson y las neuralgias del glosofaríngeo y trigémino cuando estas patologías son farmacorresistentes/refractarias, de manera que sirva como guía de referencia tanto para los profesionales sanitarios (neurólogos, neurocirujanos y oncólogos  radioterapeutas) como para los gestores y planificadores sanitarios hospitalarios en su toma de decisiones en relación con la financiación y cobertura de esta intervención dentro del SNS.

La epilepsia es un trastorno neurológico que afecta al 6% de la población en España y es una de las enfermedades que más afecta a la calidad de vida del paciente. Una cuarta parte de los pacientes presentan epilepsia refractaria, es decir, han fracasado al menos 2 fármacos antiepilépticos en monoterapia o combinación. La epilepsia del lóbulo temporal es la principal causa de epilepsia refractaria que con frecuencia requiere tratamiento quirúrgico, mediante la amigdalohipocampectomía selectiva o la lobectomía anterior. Otras alternativas quirúrgicas disponibles en la epilepsia refractaria son la resección mediante craneotomía selectiva o la ablación mediante termocoagulación por radiofrecuencia, terapia térmica intersticial con láser o radiocirugía. En el caso de no poder abordar un tratamiento del foco epileptógeno, existen otras opciones terapéuticas como la estimulación del nervio vago, la dieta cetogénica, hemisferotomía y callosotomía quirúrgica o radioquirúrgica y neuromodulación mediante estimulación talámica o cortical.

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente con una prevalencia de 1,5% en mayores de 65 años y en etapas avanzadas de la enfermedad los pacientes refractarios a tratamiento convencional requieren terapias de segunda línea como las bombas de infusión de apomorfina y levodopa intraduodenal o los procedimientos quirúrgicos consistentes en estimulación cerebral profunda (ECP) y los ultrasonidos de alta intensidad (HIFU).

El temblor esencial (TE) es uno de los trastornos de movimiento más frecuentes con una predisposición genética importante cuyo tratamiento habitual suele ser farmacológico. En la mayor parte de los casos es leve y se mantiene estable durante años, pero algunos pacientes con temblor grave pueden ser refractarios a tratamiento o presentar efectos adversos, por lo que requieren tratamiento quirúrgico (ECP, HIFU), temorregulación mediante radiofrecuencia o SRS.

La neuralgia del trigémino (NT) tiene una prevalencia de 4-13 casos por 100.000 habitantes, se asocia con una disminución de la calidad de vida y supone un importante impacto en la actividad laboral, con síndromes depresivos reactivos asociados. Cuando los pacientes son refractarios al tratamiento farmacológico deben considerarse los procedimientos quirúrgicos, como la descompresión microvascular (MVD), la compresión con balón del ganglio de Gasser, la rizólisis con glicerol, la rizotomía o termocoagulación por radiofrecuencia y la SRS. Con la SRS se consigue una mejoría del 80% y se considera una de las técnicas más adecuadas en ancianos o pacientes con comorbilidades que contraindiquen el tratamiento quirúrgico.

La neuralgia del glosofaríngeo (NGF) es un trastorno doloroso muy poco frecuente con una incidencia de 0,2 por 100.000 habitantes por año. Al igual que para la NT deben considerarse los tratamientos quirúrgicos como la descompresión microvascular, los procedimientos percutáneos o la SRS cuando los pacientes son refractarios al tratamiento farmacológico.

La metodología utilizada para elaborar este informe de evaluación es la de una revisión sistemática de la evidencia científica entre los años 2010 y 2020, que permita valorar la inclusión de la radiocirugía estereotáctica como opción terapéutica en estas patologías. Se siguieron las recomendaciones para cada indicación según el marco GRADE para la toma de decisiones (EtD-Evidence to Decision) y dichas recomendaciones se elaboraron según la Guía para la elaboración de recomendaciones y criterios de uso adecuado de tecnologías sanitarias.

Se realizó una búsqueda bibliográfica para cada patología a través de PubMed, Cochrane Library, Scopus y INAHTA Database. También se llevó a cabo una búsqueda de protocolos de ensayos clínicos aleatorizados o estudios observacionales publicados en PubMed o Scopus para cada una de las indicaciones incluidas, así como en la base de datos ClinicalTrials.gov, especializada en el registro de ensayos clínicos en marcha. Se revisó la bibliografía citada en las revisiones sistemáticas y los metanálisis incluidos, en los idiomas de inglés, castellano y catalán.

Los criterios de selección de estudios quedan delimitados por cuatro preguntas de investigación (PICOD), así como los criterios de inclusión que se tienen en cuenta a la hora de seleccionar los artículos para la síntesis de la evidencia. La población de los estudios seleccionada fueron adultos mayores de 18 años, con diagnóstico de epilepsia, temblor esencial, temblor por EP, neuralgias del glosofaríngeo y del trigémino, siempre que fueran refractarias al tratamiento convencional. La intervención consistió en la radiocirugía funcional a través de Gamma Knife® o de acelerador lineal. El comparador fue cualquier tipo de tratamiento, sea este farmacológico, cirugía u otros. Las variables de resultado fueron predefinidas a través de una revisión de la literatura preliminar y fueron priorizadas por un grupo de 6 expertos clínicos. Se seleccionaron aquellas consideradas como de importancia crítica para la toma de decisiones, puntuaciones promedio entre 7 y 9 según la metodología “Grading of Recommentations Assesment, Development and Evaluation” (GRADE). Se incluyeron todo tipo de diseño de estudios y el periodo de tiempo fueron los últimos 10 años.

La síntesis de evidencia y los resultados se presentan de forma diferenciada para cada patología.

 

Resultados:

En relación con la epilepsia refractaria se incluyeron 10 estudios: 1 metanálisis, 1 revisión sistemática, 1 ensayo clínico aleatorizado y 10 estudios observacionales. Se consideró como variable principal la disminución de la frecuencia de crisis epilépticas, objetivando una reducción a los 2 años de seguimiento en un 30% de los pacientes, siendo mayor la disminución de crisis en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial. No obstante, existe una variabilidad importante entre las publicaciones revisadas debido a disparidad de tamaños muestrales y la duración del seguimiento. Las variables secundarias fueron la función cognitiva, la capacidad para conducir y a calidad de vida. En un estudio observacional se identificó una mejoría de la función cognitiva a los 2 años de la intervención en pacientes con epilepsia del lóbulo mesial temporal. En 3 estudios se confirmó una mejoría de la calidad de vida a los 36 meses de la valoración basal, medida con el cuestionario QOLIE-89 en aquellos pacientes que habían presentado reducción del número de crisis epilépticas. 

El consumo de fármacos antiepilépticos no se incluyó como variable de resultado en ninguna de las publicaciones incluidas, pero en dos estudios observacionales se alcanzaron reducciones de las dosis y del número de fármacos antiepilépticos en hasta el 50% de los pacientes cuando la intervención fue con SRS con Gamma Knife®.

Las complicaciones más frecuentes atribuidas al tratamiento con SRS fueron el edema cerebral, la cefalea, el compromiso del campo visual y el incremento de las crisis.

En un estudio económico comparativo de costes indirectos e indirectos entre SRS y lobectomía temporal anterior (LTA), los autores concluyen que no existen diferencias significativas en el coste total del tratamiento y seguimiento.

Aunque la disparidad de tamaños muestrales y la duración del seguimiento de los estudios revisados son factores limitantes, se puede decir que la radiocirugía estereotáctica (SRS) genera un control satisfactorio de las crisis epilépticas.

En la revisión de bibliografía sobre temblor esencial farmacorresistente se incluyeron 12 artículos: 1 metanálisis, 1 revisión sistemática y 10 estudios observacionales. La variable de resultado principal fue la gravedad del temblor antes y después de la intervención a través de las escalas de Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale (FTM) y la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). En la revisión sistemática (34 estudios) el 82% de los pacientes con ablación por radiocirugía del núcleo ventral intermedio con Gamma Knife® mostró reducciones medias de temblor, con desaparición del mismo en el 31% de los casos y un tiempo de respuesta variable entre semanas y meses. Además, en el 22%, 26% y 31% de los casos hubo una respuesta excelente, buena y moderada a la intervención.

Como variables secundarias de resultado se incluyó la calidad de vida, a través de las escalas de valoración Karnofsky Performance Status (KPS) y Euro-QoL-5D y la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria en función de la evolución del temblor mediante la FTM y la KPS, observando mejoría significativa en ambas variables. 

El consumo de fármacos tras la intervención no fue descrito en los estudios revisados.

En la revisión sistemática, las complicaciones asociadas al tratamiento con radiocirugía con Gamma Knife® fueron hemiparesia, disartria y disfasia en un rango de entre el 1,6% y el 16,7% de los pacientes. En general, tanto el metanálisis como la revisión de la literatura y los estudios observacionales incluidos, mostraron que los eventos adversos derivados de la SRS dependen de la dosis y la localización anatómica donde se aplique y que además la mayoría de ellos desaparecieron con el tratamiento farmacológico adecuado durante el seguimiento.

Respecto a la evaluación económica de la radiocirugía estereotáctica en el temblor esencial y el temblor de cualquier otra etiología ambos farmacorresistentes se concluyó que la talamotomía estereotáctica con Gamma Knife® y con acelerador lineal fue un 40% menos costosa que la ECP del núcleo ventral intermedio del tálamo. No existen diferencias coste-efectivas entre el tratamiento con HIFU y SRS.

En el diagnóstico de temblor farmacorresistente por EP se incluyeron 14 estudios: 1 revisión sistemática, 1 metanálisis y 12 estudios observacionales. La variable de resultado principal fue la gravedad del temblor antes y después de la intervención a través de las escalas de Fahn-Tolosa-Marin Tremor Rating Scale (FTM) y la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS).

El 96,8% de los pacientes experimentaron una mejoría del temblor tras la radiocirugía estereotáctica con Gamma Knife® y esta mejoría se mantuvo durante el tiempo de seguimiento de estos estudios. Se objetivó una mejoría significativa de la sintomatología motora en la UPDRS (18,4%) sobre todo en los procedimientos bilaterales. La reducción de dosis de levodopa se evidenció tan sólo en el 9% de los pacientes. Los beneficios de la intervención dependen de la localización anatómica donde se aplique, la dosis y el seguimiento de los pacientes.

Como variables secundarias de resultado se incluyeron la calidad de vida, a través de las escalas de valoración Karnofsky Performance Status (KPS) y EVA Euro-QoL-5D y la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria en función de la evolución del temblor mediante la KPS, observando una mejoría en ambas variables.

Los eventos adversos fueron mayoritariamente leves o moderados en un 5% de los pacientes, sobre todo hemianopsias, disartria y disfasia, siendo el tamaño de la lesión determinante en el riesgo de efectos adversos.

La evidencia disponible es insuficiente para establecer el coste-efectividad de la radiocirugía estereotáctica. Los autores coinciden en que puede ser una alternativa válida, segura y efectiva en pacientes con formas avanzadas de la EP no tributarios de otras alternativas quirúrgicas.

No se pudieron establecer comparaciones con la ECP debido a que los estudios incluidos tienen diseños sin comparadores.

Por último, en el diagnóstico de las neuralgias farmacorresistentes se incluyeron 59 estudios: 3 metanálisis, 1 estudio clínico aleatorizado y 55 estudios observacionales. 

La variable de resultado principal fue reducción de la intensidad del dolor y las variables secundarias fueron las alteraciones de la sensibilidad facial, las alteraciones motoras de la musculatura inervada por el nervio afectado, el consumo de fármacos y la satisfacción del tratamiento por parte del paciente.

En relación con la neuralgia del glosofaríngeo, los estudios incluidos únicamente contemplan la SRS con Gamma Knife®. En general los estudios muestran una mejoría en la percepción del dolor, aunque inferior a la intervención de sección del nervio. Se redujo el consumo de analgésicos y en algunos casos se pudo prescindir de la medicación.

Como efectos adversos destacan alteraciones transitorias y leves de la sensibilidad facial.

No se reportan estudios farmacoeconómicos de la radiocirugía estereotáctica para esta indicación.

En relación con la neuralgia del trigémino, en la primera revisión sistemática se muestran resultados favorables a corto plazo en relación con el dolor tras la intervención de SRS con Gamma Knife® en comparación con la MVD, pero cuando se compara a largo plazo, hay más recurrencia del dolor tras la SRS.

Sin embargo, en una segunda revisión sistemática y un metanálisis de cinco estudios clínicos se evidencia que la MVD fue más eficaz que la radiocirugía estereotáctica con Gamma Knife® en el alivio del dolor por neuralgia del trigémino a corto plazo y un mayor mantenimiento del control del dolor a largo plazo. Estos resultados mejoran cuando se trata de una intervención de SRS con LINAC.  

Los efectos adversos asociados fueron el entumecimiento facial y la pérdida del reflejo corneal, siendo más frecuentes con la SRS que con la MVD, sin embargo, las complicaciones más graves como parálisis facial o debilidad muscular se asociaron más con la MVD.

La satisfacción con el tratamiento fue de un 69% de los pacientes que recibieron radiocirugía estereotáctica con Gamma Knife® frente al 90% de los pacientes sometidos a MDV.

En los estudios de evaluación económica los autores concluyen que la MVD tiene un coste más elevado, pero es más efectiva que la SRS por su efecto más prolongado, sin requerir una segunda intervención.

Se revisaron 10 publicaciones en las que se evaluó la eficacia de la SRS con acelerador lineal (LINAC) en el tratamiento de la neuralgia del trigémino y se concluyó que es un tratamiento que puede ser eficaz en el alivio del dolor en un porcentaje alto de los pacientes tras la intervención con un mantenimiento de la eficacia durante al menos 3 años.

 

Conclusiones:

La evaluación de la calidad de la evidencia de los estudios evaluados en este informe para todas las patologías determinó que ésta era entre baja y de media calidad, con un alto riesgo de sesgo de los estudios incluidos debido principalmente a tamaños de muestra pequeños y a la ausencia de comparadores.

Por tanto, los autores concluyen que basándose en la evidencia disponible se considera insuficiente para establecer la aceptabilidad en la incorporación en el Sistema Nacional de Salud (SNS)

 

Los autores establecen las siguientes recomendaciones específicas para las diferentes indicaciones:

• Se recomienda la inclusión de la radiocirugía estereotáctica (SRS) para la epilepsia refractaria, el temblor esencial y el temblor secundario a la enfermedad de Parkinson farmacorresistente, vinculada a estudio de monitorización de la misma.
• Se recomienda postponer la inclusión de la radiocirugía estereotáctica (SRS) para el tratamiento de la neuralgia del glosofaríngeo.
• Se recomienda la inclusión de la radiocirugía estereotáctica (SRS) para el tratamiento de la neuralgia del trigémino, vinculada a estudio de monitorización de la misma.