Notas de evaluación

Resumen del documento

En marzo de 2020, el Public Health Ontario Laboratory (Toronto, Canadá), en colaboración con la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH), planteó la utilidad, rentabilidad y el valor personal que supone el uso de la secuenciación masiva (exoma y/o genoma completos) como opción prioritaria del diagnóstico genético de pacientes y sus familiares con anomalías congénitas complejas del desarrollo, frente a las técnicas convencionales. Para ello, realizaron una búsqueda bibliográfica sistemática de la evidencia y calidad de los resultados genéticos alcanzados mediante las técnicas de análisis de genoma completo, la repercusión económica de su uso y las consecuencias a largo plazo sobre el paciente y sus familiares, para posteriormente, desarrollar un estudio original en Ontario, con el fin de analizar datos específicos sobre el coste-beneficio del empleo del genoma como método prioritario en el abordaje genético de pacientes con estas patologías complejas y el impacto presupuestario de su uso en el sistema de salud. 

Contextualización 

En la era de las OMICAS, el análisis genético masivo por técnicas de next generation sequencing (NGS) supone una revolución para algunas patologías o anomalías congénitas complejas, que podría evitarle a los pacientes un sinfín de pruebas y un acortando sustancialmente el tiempo (en ocasiones años) hasta alcanzar la certeza diagnóstica.

En el momento de completar esta evaluación de tecnología de la salud, ningún laboratorio de Ontario tenía licencia para realizar estas técnicas genéticas, como primera opción, de prueba clínica, por lo que las personas con discapacidades del desarrollo o anomalías congénitas múltiples a menudo eran sometidos a múltiples pruebas genéticas no concluyentes y propuestos para seguimiento y para un nuevo análisis 1 o 3 años después, si no podían optar a estos estudios de forma privada a lo largo del proceso. De la misma manera, el acceso a la secuenciación de todo el genoma era limitado en todo el territorio Canadiense, restringido a las vías particulares y las subsecuentes desigualdades económicas entre los habitantes de las distintas regiones.

A nivel mundial, aunque más de 14 países han invertido un total de cuatro mil millones de dólares, desde 2013, para establecer programas y colaboraciones internacionales sobre medicina genómica, en jurisdicciones que no cuentan con la integración de estas técnicas como parte de la salud pública, los laboratorios privados proyectan un aumento en su uso desigual.  No obstante, estas crecientes posibilidades tecnológicas generan vacilaciones en términos de rentabilidad diagnóstica y coste-beneficio personal. Ya que el resultado de estas técnicas se traduce en listas muy largas de variantes génicas, si existe o no asociación de estas con una enfermedad, será en la mayoría de las ocasiones una incógnita, convirtiéndose el significado y la importancia clínica de algunas variantes, en el mayor desafío para genetistas y médicos. 

Revisión sistemática 

Se incluyeron cuarenta y cuatro estudios en la revisión de la evidencia clínica. Realizaron una búsqueda en la literatura clínica el 17 de enero de 2019 para recuperar los estudios publicados hasta entonces que fueran en inglés, que utilizaran el rendimiento del diagnóstico como resultado principal, o resultado clave, y que evaluaran a personas con discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo, anomalías congénitas, implicación multisistémica o diagnóstico multidiferencial y enfermedades raras no especificadas. Se recomienda consultar del documento para profundizar en los detalles metodológicos de la búsqueda en la literatura. 

Muy pocos estudios evaluaron la rentabilidad del uso de la secuenciación de todo el genoma al centrarse únicamente en los hallazgos moleculares sin considerar la utilidad clínica de los mismos ni el impacto del tiempo en la obtención de un diagnóstico de certeza. Los estudios incluidos mostraron que la rentabilidad del uso del genoma, dependía de en qué momento de la vía de diagnóstico se empleaba (generalmente al final, dado su elevado coste).  No obstante, en los artículos incluidos, que planteaban escenarios hipotéticos optando inicialmente por la secuenciación del exoma completo antes de otras pruebas estándar, parecía existir una significativa reducción de gastos.

Aunque algunos estudios advirtieron sobre resultados que podían beneficiar a los pacientes en el tiempo, no se encontraron evidencias tras el análisis global de los datos sobre cómo la secuenciación de todo el genoma afecta a largo plazo a la vida de los pacientes.

Estudio original  

El análisis de coste-efectividad para comparar los gastos y resultados asociados con diferentes estrategias de pruebas genómicas se empleó posteriormente para calcular las razones de coste-efectividad incrementales de la provincia (ICER) desde la perspectiva del Ministerio de Salud de Ontario. Para medir la efectividad de la decisión de emplear una prueba u otra se tuvo en cuenta el número de diagnósticos moleculares, el número de hallazgos genéticos positivos y el número de personas cuyo manejo clínico se modificaba tras un diagnóstico. Los parámetros de coste (precios unitarios) se obtuvieron de fuentes estándar de Ontario y la literatura publicada, informándose siempre en dólares canadienses de 2019 y abarcando: consulta genética y asesoramiento genético antes y después de la prueba, precios de estudios cromosómicos, secuenciación del exoma completo y la secuenciación del genoma completo y costes de otras pruebas genéticas (X frágil, pruebas de un solo gen y paneles de múltiples genes), así como pruebas no genéticas. 

La secuenciación del exoma completo tras análisis de array CHG (hibridación cromosómica comparada para detección de cromosomopatías) fue la estrategia menos costosa, seguida de cerca por la secuenciación del exoma completo como primera opción, secuenciación del exoma completo más arrays CGH y secuenciación del genoma completo. Sin embargo, el uso de la secuenciación del exoma completo o del genoma completo después de las pruebas estándar, fueron las estrategias más costosas. Además, las pruebas estándar dieron como resultado el menor número de diagnósticos moleculares con hallazgos positivos y restando la posibilidad de acceso a tratamiento específico de esos pacientes.

Se consideró que la secuenciación del exoma completo más la técnica de arrays CHG, es la estrategia optima frente al resto por presentar el menor coste ante la misma eficacia por diagnóstico molecular, por hallazgo positivo en la prueba y por concederle al paciente el cambio a un tratamiento adecuado. 

Es de mención, no obstante que, esta evaluación de tecnología sanitaria, plantea un modelo económico que no considera la inversión de capital inicial que sería necesaria en cuanto a equipamiento y capacitación en procedimientos, así como en la contratación de genetistas clínicos, de asesores genéticos y de bioinformáticos para asumir tiempos de respuesta adecuados. 

Impresión final

Aunque plantea diversas limitaciones y se trata de un documento extenso, es recomendable su lectura para visualizar, en términos absolutos, cómo el uso temprano del análisis genético de genoma (o exoma) completo, reduce el coste y mejora el rendimiento diagnóstico en  pacientes con patologías congénitas y anomalías complejas del desarrollo.